近期，索尔克生物研究所的埃文斯团队在国际顶级期刊PNAS上发表了一项研究，新型男性避孕药，可长期口服的、不影响正常性生活？他们发现通过长期、低剂量的口服组蛋白脱乙酰酶抑制剂，它可逆地阻止精子生成，从而达到避孕效果。并且，在停药后对正常生殖功能不会受到影响，这为将来开发低副作用、长效的男性避孕药开辟了新的道路。如果对晦涩难懂的专业句子不感兴趣，请直接拉到最后。

　　长久以来，男性避孕药的开发一直是一个挑战，主要原因是精子生成的复杂性。在男性体内，视黄酸受体（RAR）调控着睾丸中精原干细胞（SSC）的一系列自我更新和分化程序。要想开发有效的男性避孕药，必须找到一种方法，在抑制精子生成的同时，保留精原干细胞，并且不损害男性的生殖系统。

　　在这项研究中，研究人员利用了一种特殊的小鼠模型——SMRT转基因小鼠。这种小鼠表现出不育的特征，睾丸退化和精子生成衰竭。研究人员进一步深入探究了这一现象背后的机制。

　　研究发现，视黄醇和甲状腺激素受体沉默介质（SMRT）在睾丸细胞中广泛表达，并且在支持细胞和生殖细胞中的表达量最高。这意味着，通过调控SMRT，可以影响精子的生成。研究人员发现，MRTmRID小鼠生殖细胞的逐渐丧失可能是由于SSC分化失控所导致的。这表明，在精子生成过程中，保持SSC自我更新和分化之间的平衡至关重要。

　　为了进一步研究RAR在MRTmRID小鼠体内的作用机制，研究人员进行了全基因组转录组分析。结果再次证实了RA在介导SSC分化中的重要作用。此外，研究人员还发现，MRTmRID小鼠生精过程的异步性是由RA诱导的生精程序丧失所导致的。这进一步证明了RAR在精子生成中的关键作用。

　　在评价靶向SMRT复合物的避孕效果时，研究人员发现，通过药理学抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC）的成分，可以复制MRTmRID介导的表观遗传变化，从而解除对RAR靶基因的抑制。他们使用HDAC抑制剂MS-275对小鼠进行了实验，结果发现这种抑制剂可以破坏小鼠的精子生成，但不会影响血清睾酮水平和SSC的存在。

　　更令人欣喜的是，停药后60天，小鼠恢复了生育能力，并成功产下健康的幼崽。这表明，长期口服MS-275可以暂时阻断雄性小鼠的生育能力，但不会对生殖能力或精子基因组完整性造成永久影响。

　　总之，这项研究实则为小鼠实验，在通过模拟小鼠不育来达到实验目的。男性避孕药的开发难点在于男性精子发生过程中包含多级步骤的复杂性，而研究人员在这项研究中发现解除某种复合物信号传导的抑制，可以在不影响正常生殖功能的情况下达到避孕效果，为开发新型男性避孕药提供了新的思路和方法，虽然未来仍有许多工作要做，但男性避孕药的问世已经出现了可能。

　　参考文献：

　　Hong,S.H.(2024).Targeting nuclear receptor corepressors for reversible male contraception.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,121(9),e2320129121.https://doi.org/10.1073/pnas.2320129121